“口服米诺环素，一切正常，轻微咳嗽。”
徐小敏在记事本里写道。换了第三种药后，9岁孩子的烧总算消退。9天的时间里，她穿梭在上海的医院和家中，熬瘦了5斤。
秋冬以来，支原体肺炎的流行，让无数的家长和徐小敏一般备受煎熬，眼见孩子的用药从头孢、阿奇霉素换到米诺环素、多环西素，高烧却迟迟不退。
治疗过程中，肺炎支原体对阿奇霉素，也就是大环内酯类抗生素药物呈现出“耐药性”。这一难题让家长和医生关切：阿奇霉素是否被过度使用？医院如何应对用药无效？换药会有副作用吗？
事实上，“耐药性”早已成为全球的公共卫生威胁之一，抗生素药物的滥用可能带来更加长远的健康风险。
但矛盾的是，不少焦虑的家长冲向药店，自行抢药、服药，在这场攻克支原体肺炎的“时间战”里，他们是耐药问题的受害者，也是过度使用抗生素的推手。
什么是耐药性？
2017年，世界卫生组织分享过一段故事。
18个月大的宝宝西蒙发烧了。他在医院的第二个早上离开了人世。几个月后，西蒙的父母从尸检结果中得知，孩子死于一种叫做MRSA的“超级细菌”，她和丈夫都没有听说过。
18个月大的宝宝西蒙死于“超级细菌”。图源 世界卫生组织官网当细菌、病毒、真菌、寄生虫等微生物随着时间的推移发生变化，会对药物的敏感性下降，甚至不再出现反应，这时便出现了所谓的“耐药性”。“耐药性”的产生和微生物自身的适应能力，耐药基因在细菌中的传播方式有关，社会层面的原因同样很多：滥用和过度使用抗微生物药物、缺少洁净的水与环境、卫生保健机构的疾病预防和控制不力、疫苗和诊断工具缺乏等等。西蒙的死亡，正是由于抗生素的滥用，创造了一种环境，导致“较弱”的细菌死亡，出现了更强的竞争菌株，让药物不再对之发挥作用。 此次支原体肺炎的流行中，被广泛使用的阿奇霉素是大环内酯类的抗生素药物，从21世纪初开始就被报道出现“广泛耐药”的情况。耐药率在全球范围内不断上升。研究显示，亚洲国家中，肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率明显高于欧洲和美国等世界其他地区，尤其是中国。在一份最近的报告里，国内儿童对肺炎支原体分离株的耐药率高达90-100%。而这一数据，在2005年到2008年间还是83%。因此，孩子如果出现呼吸道症状就自行服用阿奇霉素，不仅可能因为耐药性无效，还可能导致一些脏器损害的不良反应。国家卫健委的发布会上强调这一做法“是不建议的”。但现实是无奈的。肺炎治疗本就是场“时间战”，拖延容易引发重症。不少家长在求诊前已经让孩子服用阿奇霉素，并人为增加了吃药时间。“耐不耐药意义已经不大了，一口服（阿奇霉素）有效，肯定是选择口服啊。”一位家长说，他担心医院等待时间长导致交叉感染，治疗一分钟也不能耽搁。
sci论文数据 图源 https://doi.org/10.1080/14787210.2018.1414599
基于耐药性问题，《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》中提到了大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎。及时识别大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎非常重要，有利于早期有效的治疗，减少重症和后遗症的发生。临床对此的定义是，经过大环内酯类抗菌药物正规治疗72小时，仍持续发热，临床征象及肺部影像学无改善或进一步加重。在此情况下，如果治疗7天仍然持续发热，经大环内酯类抗菌药物和糖皮质激素治疗后，肺部炎症未见好转或加重的，建议替代用药。一位三甲医院的呼吸科医生提到，如果他们用了阿奇霉素之后体温不退，炎症的指标下不来，得考虑替代用药：新型四环素药物（包括多西环素、米诺环素）和喹诺酮类药物（左氧氟沙星、莫西沙星等）。这两类替代药物都是二线药，只有在一线药物无效时才会被考虑使用。但喹诺酮类药物会影响孩子的骨骼发育和身高，得权衡用药的安全性和利弊之后才会考虑。“如果一些青少年年龄没到18岁，但询问之后得知他的身高没有再长了，可以和家属谈，必要的时候用到替代药物。不然只能延长阿奇霉素的使用时间，靠自己的抵抗力慢慢恢复。”这位呼吸科医生分享了他的做法。同样，新型四环素药物可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于8岁以上儿童。18岁以下的儿童使用喹诺酮类药物，8岁以下的孩子使用新型四环素药物都属于“超说明书用药”。此时医生必须要和家长重新谈话，把副作用全部讲清楚，只能在病人家属知情同意的情况下使用。不过在实践中，通过测定上述位点突变判断耐药与否，所检测出来的耐药状况与临床疗效并不完全一致，即使没有检测到这些位点突变，临床上仍可能出现阿奇霉素等药物耐药和治疗无效的情况。 这意味着，应对肺炎支原体肺炎的耐药性问题，若要进行更加精确的治疗，仍有重重现实难题需要攻克。在西蒙故事的结尾，他的父母写道：“想想今天我们可以做些什么，才能提高认识，抵御抗生素的耐药性。西蒙不会白白死去，子孙后代将会感谢你。”实际上，世界卫生组织已经宣布，抗微生物药物耐药性是人类面临的十大全球公共卫生威胁之一，迫切需要采取多部门行动，实现可持续发展目标。不只是这次肺炎支原体肺炎的流行，耐药病原体的出现和传播对临床感染治疗的有效性造成了持续威胁。特别是多重耐药菌和泛耐药菌，即 “超级细菌”，正在全球迅速传播。令人担忧的是，抗生素药物的研发速度赶不上耐药细菌的出现速度。开发一种新型抗生素，从最初的实验室测试到临床试验再到最终获得批准，往往要花费数年或更长的时间。根据世界卫生组织的数据，2019年，只有六种新型抗生素属于创新药物，其他大部分都是改良或复合药物。与之相对，耐药菌可以在很短的时间内进化出对抗已有抗生素的能力。当一个耐药菌株在一个地区出现时，它可以通过人与人之间或环境中的接触迅速扩散。避开已有的抗生素，让治疗“功亏一篑”。在此情况下，患者的住院时间延长、医疗负担增加，感染死亡人数上升。2022年1月9日，全球多中心研究人员在权威期刊《柳叶刀》分析了204个国家的数据，指出抗生素耐药性现在是全球主要死因，2019年有127万人直接死于抗生素耐药性，495万人的死亡与抗生素耐药性感染有关。曾经的“特效药”，可能再也不能保证有效抵抗微生物感染，保障我们的健康。因此，我们需要采取行动来控制耐药病原体的传播，鼓励创新研发新型抗菌药物，以确保我们能够有效对抗感染，保障公众的生命安全。西蒙的离世告诉我们，让生命更加健康和长寿的科学进步，有时也会导致意想不到的悲剧。短期内，抗生素药物的有效性能够维持医学上的安全感。但将目光拉长，若抗生素用之无度，谁能在大环境之下独善其身？（作者朱秋丽系上海市第一人民医院医院感染与疾病预防控制办公室）